什麼是慢性B型肝炎？
慢性B型肝炎（Chronic hepatitis B）是指持續被B型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染，導致肝臟慢性發炎的疾病。分為B型肝炎病毒e抗原陽性（HBeAg +）或e抗原陰性（HBeAg –）之慢性B型肝炎。B型肝炎病毒表面抗原陽性（HBsAg +）持續大於6個月以上，為B型肝炎帶原者1。全球約3億5千萬人感染慢性B型肝炎1，在臺灣1984年以前出生之成人帶原者約佔15～20 %2。B型肝炎帶原者有較高的風險發展為肝硬化（liver cirrhosis）、肝代償不全（hepatic decompensation）或肝癌（hepatocellular carcinoma） 1。
慢性B型肝炎的藥物治療
慢性B型肝炎的藥物治療分為兩大類：注射型干擾素（Interferon）和核酸類口服抗病毒藥物（Nucleoside or nucleotide analogs）。根據臺灣全民健康保險給付規定，表一所列之情況可給予藥物治療（詳細給付規定請參閱健保局網站）。
| 表一：臺灣全民健康保險藥品給付規定一民國102年版８ |
| HBsAg + 且已發生肝代償不全者 |
- 限用口服抗病毒藥物（lamivudine, entecavir, telbivudine或tenofovir）治療，療程12～36個月。
- HBeAg陽性者若治療療程36個月內有e抗原轉陰者，則自轉陰時間算起可再給付最多12個月治療。（例如陳先生100.1.1收案，依健保給付可以用到103.12.31，若HBeAg陽性轉陰日是101.1.1則只能用101.12.31，若轉陰日是103.12.31，則可用到104.12.30）
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| 慢性Ｂ型肝炎病毒帶原者HBsAg + |
限用口服抗病毒藥物（lamivudine, entecavir, telbivudine或tenofovir）
| （1） |
接受非肝臟之器官移植後，B型肝炎發作者，經照會消化系專科醫師同意後，可長期使用。 |
| （2） |
接受癌症化學療法中，B型肝炎發作者，經照會消化系專科醫師同意後，可長期使用。 |
| （3） |
接受肝臟移植術後者，可預防性使用 |
| （4） |
接受癌症化學治療者，經照會消化系專科醫師同意後，可於化學療法前1週開始給付使用，直至化學療法結束後6個月，用以預防B型肝炎發作使用 |
| （5） |
肝硬化病患需同時符合二項條件，可長期使用
I.HBsAg + 且血清HBV DNA≧2,000IU/mL者
II.診斷標準：
肝組織切片或超音波診斷為肝硬化併食道或胃靜脈曲張，或超音波診斷為肝硬化併脾腫大 |
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| HBsAg + >6個月及HBeAg + >3個月 |
- 干擾素療程為6個月
- 口服藥物療程為12至36個月。若治療療程36個月內有e抗原轉陰者，則可再給付最多12個月治療
| (1) |
ALT≧5X* |
| (2) |
2X≦ALT<5X*，且血清HBV DNA≧20,000 IU/mL，或經由肝組織切片證實HBcAg陽性者 |
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| HBsAg + >6個月及HBeAg – >3個月 |
- 干擾素療程為12個月
- 口服藥物療程為12至36個月
| (1) |
ALT≧2X*，半年有2次以上（每次間隔3個月），且血清HBV DNA≧2,000 IU/mL，或經由肝組織切片證實HBcAg陽性者 |
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*ALT≧5X：ALT大於或等於正常值上限5倍以上
2X≦ALT<5X：ALT介於正常值上限2至5倍之間
ALT≧2X：ALT大於或等於正常值上限2倍以上
■ 干擾素（Interferon）
干擾素具有抗病毒、抑制增殖（antiproliferative），以及免疫調節（immunomodulatory）的作用3。美國核准使用的干擾素包含interferon-α2b（IFN-α2b，Intron A®）以及長效型的干擾素pegylated interferon-α2a（PegIFN-α2a，Pegasys®）。臺灣亦核准interferon-α2a （IFN-α2a，Roferon-A®）用於治療慢性B型肝炎1,3,5。另外一些研究指出pegylated interferon-α2b（PegIFN-α2b，PEG-Intron○R）也具有治療慢性B型肝炎的效果7。
相較於口服抗病毒藥物，干擾素療程期間較為確定且療效持續性較佳，不易產生抗藥性1,3,7。但干擾素不適用於肝硬化及肝代償不全的病人1,3。使用初期易發生類似感冒症狀（influenza-like illness），長期使用可能有骨髓抑制的副作用1。干擾素建議劑量請參考表二。
| 表二：干擾素建議劑量1,3,4,7 |
| 學名 |
商品名 |
劑量 |
| IFN-α2a |
Roferon-A® |
每週3次，每次4.5 MIU。 |
| IFN-α2b |
Intron A® |
1. 每日5 MIU。
2. 每週3次，每次10 MIU。
（亞洲人5～6MIU） |
| PegIFN-α2a |
Pegasys® |
每週180 mcg |
■ 核酸類口服抗病毒藥物（Nucleoside or nucleotide analogs）
臺灣與美國核准的口服藥物共有5種：lamivudine（干安能，Zeffix®）、adefovir dipivoxil（干適能，Hepsera®）、entecavir（貝樂克，Baraclude®）、telbivudine（喜必福，Sebivo®）、tenofovir（惠立妥，Viread®）1,5。此類藥物具有抑制病毒複製的作用，需治療至少1年以上1。
干安能 lamivudine
干安能為美國第一個核准用於治療慢性B型肝炎的口服藥物。此藥耐受性良好，常見副作用為頭痛、疲勞、噁心嘔吐、腸胃不適等。但抗藥性較高，治療一年的抗藥性率為14～32%，治療五年則提高至60～70 %。每日建議劑量100 mg1,3,5。
干適能 adefovir dipivoxil
干適能抗藥性較低，治療1年並無發現產生抗藥性者，而治療5年的抗藥性率約29%，對干安能產生抗藥性之病毒也有抑制效果。研究中發現，原先使用干安能產生抗藥性者，再加上干適能做合併性治療，其效果比改單用干適能更好。故干適能目前主要與干安能合併使用於對干安能產生抗藥性者，每日建議劑量10 mg（表三）。干適能的主要副作用與干安能類似，但高劑量（30 mg）時可能產生腎毒性，使用期間應監測腎功能1,3,5。
貝樂克 entecavir
研究指出貝樂克相較於干安能與干適能，抑制病毒效果更佳，且對干安能產生抗藥性者亦有較好的效果。抗藥性也較低，治療5年的抗藥性率約1%。屬於American Association for the Study of Liver Diseases （AASLD）建議初期治療慢性B型肝炎的選擇之一。對於初次治療者每日建議劑量0.5mg；對干安能產生抗藥性而改用貝樂克者，每日建議劑量1.0 mg（表三）。但由於貝樂克的抗藥性逐漸增加，目前不建議選擇貝樂克治療對干安能產生抗藥性者。貝樂克的安全性與干安能類似，耐受性佳1,3,5。
喜必福 telbivudine
喜必福的抗病毒力雖比干安能來得好，亦可作為初期治療的選擇，但易發生抗藥性，治療兩年抗藥性率約25%，且有較高的機會與干安能發生交互抗藥性（cross-resistant），因此喜必福的治療地位較受到限制。每日建議劑量600 mg。常見副作用與干安能類似，亦可能發生肌肉病變（myopathy）或週邊神經病變（peripheral neuropathy）的副作用1,3,5。
惠立妥 tenofovir
惠立妥相較於干適能，有較好的抗病毒效果，且對干安能、喜必福或貝樂克產生抗藥性者也有效。治療1年尚無發現產生抗藥性者，部分研究指出，治療4年亦無發現產生抗藥性者。屬於AASLD建議初期治療慢性B型肝炎的選擇之一。每日建議劑量300 mg。過去曾有報導發生范可尼氏症候群（Fanconi syndrome）或腎衰竭的副作用，使用時應監測腎功能。1,3,5,6
| 表三：臺灣全民健康保險藥品給付規定二 民國102年版８ |
| 口服抗病毒藥物 adefovir dipivoxil （如Hepsera Tablets 10mg）；entecavir （如Baraclude 1.0mg）給付規定： |
- 經使用lamivudine 100mg、entecavir 0.5mg、telbivudine治療或預防B型肝炎發作出現抗藥株（指於治療中一旦HBV DNA從治療期間之最低值上升超過一個對數值（1 log IU/mL），以下條件擇一給付：
| （1） |
得以原治療藥物再加上adefovir 進行合併救援治療3年 |
| （2） |
改用entecavir 1.0mg（僅限lamivudine產生抗藥性者）單一藥物治療3年 |
| （3） |
以Interferon alpha-2a或interferon alpha-2b或peginterferon alfa-2a治療1年 |
- 停藥後復發，得以合併療法再治療1次，療程為3年；或以干擾素再治療1年
- 慢性B型肝炎HBsAg帶原者：
| （1） |
肝硬化之病患 |
| （2） |
接受非肝臟之器官移植後發作或接受肝臟移植，須持續接受免疫抑制劑時 |
上述病人（1）（2）長期使用lamivudine 100mg、entecavir 0.5mg、telbivudine，以治療或預防B型肝炎發作，若出現抗藥性病毒株者，治療藥物及療程之規定如上述第1項 |
參考文獻：
- AASLD guideline. Chronic Hepatitis B: Update 2009. Anna S. F. Lok and Brian J. McMahon. Hepatology,50（3）, 2009
- 臺灣疾病管制局網站[2012. 12 cited]
- Curtis D. Holt. Chapter 73.Viral Hepatitis. In: Mary Anne Koda-Kimble, et al. Applied therapeutics 9th ed, p73-20- 30
- Micromedex 2.0. www.thomsonreuters.com.Copyright © 1974-2012 Thomson Reuters. [2012. 12 cited]
- 臺大藥劑部網站[2012. 12 cited]
- Tenofovir disoproxil fumarate in the treatment of adults with chronic HBV infection who do not have HIV infection. UPTODATE. [2012. 12 cited]
- Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Yun-Fan Liaw A Nancy Leung A Jia-Horng Kao, et al. Hepatol Int 2:263–283, 2008
- 行政院衛生署中央健康保險局網站[2012. 12 cited]
藥劑部藥師 吳家瑋
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