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檢驗醫學部主治醫師 楊永立
小兒部住院醫師 郭倢妏

兒童急性淋巴性白血病（Acute lymphoblastic leukemia, ALL）是兒童最常見的惡性疾病，約占所有兒童癌症的25%。由於其發生人數最多，即使整體治癒率隨著治療進步而持續提升，復發後的治療成效仍不理想，因此急性淋巴性白血病仍是18歲以下兒童癌症死亡個案數最多的疾病。兒童急性淋巴性白血病的標準治療以多階段化學治療為主，療程約需2.5至3年。

兒童急性淋巴性白血病的確立診斷需透過骨髓穿刺及免疫表現型分析，依細胞來源可分為B細胞急性淋巴性白血病（B-ALL）與T細胞急性淋巴性白血病（T-ALL），其中B-ALL約占85%，T-ALL約占15%。隨著分子生物技術的進展，超過95%的兒童B-ALL可被偵測出具臨床意義的染色體或基因異常，而T-ALL的基因變異則呈現較高的複雜性與異質性。

在兒童B-ALL中，染色體數目變異與特定染色體轉位事件與治療反應及預後密切相關。例如hyperdiploidy（染色體數目大於50）約占20%，通常對化學治療反應良好，屬於預後佳的族群；相對地，hypodiploidy（染色體數目小於 44）雖僅占約1%，卻與高度治療抗性及不良預後密切相關，往往需更積極的治療策略。此外，BCR::ABL1（費城染色體）及某些Ph-like B-ALL（BCR::ABL1-like）等亞型，已證實可透過酪胺酸激酶抑制劑（TKI）等標靶藥物增強治療效果。

因此診斷這些基因變化對於臨床是極為重要，而在兒童B-ALL中， ETV6::RUNX1以及hyperdiploidy合計占比最高，大約可以到40-45%。hyperdiploidy可以用DNA index快速診斷，而ETV6::RUNX1可以使用RT-PCR來做診斷。DNA index加上其他工具，也可以診斷hypodiploidy。而RT-PCR也可以診斷其他常見且斷點較為固定的染色體轉位如BCR::BAL1, TCF3::PBX1等。用這些方式，約可以診斷65-70%的B-ALL，其他則需要RNA 定序來做進一步確認，經過這樣的流程，大約會只剩下小於3% B-ALL無法被診斷歸類。T-ALL則較為複雜其詳細分型需要仰賴RNA sequencing （RNA-seq）。

近年來，RNA-seq與基因表現分型（gene expression profiling）的廣泛應用，使ALL的分子亞型分類更加精細，許多過去無法歸類的病例得以重新定義。以DUX4- rearranged B-ALL為例，該亞型在治療早期對常用化療藥物反應較差，常出現引導期後微量殘存疾病（MRD1）偏高的情形；然而其對後續cyclophosphamide反應良好，整體治療預後並不差。若僅依治療早期MRD作為風險分類，可能會將此類病人錯誤歸類為高風險族群，導致治療過度。另外一型則為BCR::ABL1 -like，此分型整體基因表現像BCR::ABL1急性淋巴性白血病，但是卻沒有BCR::ABL1染色體轉位，但有其他染色體轉位，預後較差，亦可能有標靶藥物可以使用，這型的診斷必須要RNA-seq 才可以做到。

兒童急性淋巴性白血病的治療主要為化學治療，分為引導期、鞏固期與維持期，其中維持期通常包含1至2次再引導治療。引導期常用藥物包括vincristine、prednisolone、L-asparaginase、cytarabine、mercaptopurine及cyclophosphamide等；鞏固期則以高劑量 methotrexate及mercaptopurine為主；維持期最重要的藥物為低劑量 methotrexate與mercaptopurine。值得一提的是，亞洲族群對 mercaptopurine的耐受性較差，此現象已被證實與 NUDT15 藥物代謝基因多型性密切相關。本院統計顯示，約20%病童為 heterozygous，其建議劑量約為基因正常者的40%；約1%病童為homozygous，其建議劑量僅為5–10%。依據基因檢測結果調整劑量，可有效降低嚴重骨髓抑制等副作用的發生。

目前，微量殘存疾病（minimal residual disease, MRD）已成為兒童急性淋巴性白血病治療中風險分層與療程調整的重要指標。臺灣自2013年起即將MRD評估納入治療流程，分別於治療第15天及第38–42天進行骨髓檢驗。治療反應良好的病童可適度降低化學治療強度以減少毒性，而對藥物反應不佳者，則能及早調整為更積極的治療策略，例如異體造血幹細胞移植，以提升治療成功率。目前臨床上多以多色流式細胞術進行MRD偵測，其靈敏度約為10⁻⁴；近年國際間逐漸發展並採用以次世代定序（NGS）為基礎的高敏感度MRD檢測，可將偵測下限提升至10⁻⁶，使臨床醫師得以更早發現微量復發並及時介入治療。

整體而言，兒童急性淋巴性白血病可說是目前臨床上精準醫療應用最成熟的癌症之一。治療策略不僅依腫瘤分子特徵進行分類與風險評估，亦可根據病童的藥物代謝基因調整化學治療劑量，並透過 MRD 的動態監測即時修正治療強度。目前歐美國家兒童急性淋巴性白血病之五年無事件存活率（EFS）已達 90–95%，臺灣約為 80%，仍有進一步進步空間。未來若能持續導入 NGS-based 分型與高靈敏 MRD 檢測，將有助於提升高風險病童的整體存活率

此外，部分兒童急性淋巴性白血病 與germline基因突變相關，例如 hypodiploidy 常與 germline TP53 突變有關，因此在確診 hypodiploidy 後，臨床上會進一步安排病童接受胚系基因檢測；若確認帶有突變，則建議家屬接受基因諮詢與家族性癌症風險管理。在某些情況下，透過精準的基因診斷，不僅能改善病童的治療策略，也可能守護整個家庭的健康。

兒童急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML），其個案數較少，但是和成人AML不同，其基因體的變化以染色體轉位為主，因而在檢驗方面必須單獨設計。最好的方式是RNA-seq，才能將常見於兒童AML的染色體轉位如NUP98-rearranged, GLIS-rearranged, UBTF-TDs以及KTM2A-rearranged 正確診斷出來，這些基因體會病人預後有極大的關係，大部分必須及早做幹細胞移植的準備，才能增加治癒率。

另一個基因檢測用於兒童癌症的例子是神經母細胞瘤。神經母細胞瘤是一種源自交感神經細胞、好發於幼兒的惡性實體腫瘤。神經母細胞瘤的診斷需結合臨床表現、影像學、病理及分子檢測結果。分期主要依據INRG/INSS系統，評估腫瘤範圍與轉移情形。MYCN擴增及11q deletion與腫瘤侵襲性高、預後不良密切相關，是重要的風險分層指標。這些常見的基因變化可以使用array或是MLPA （Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification）來診斷；但一些更新的基因體變化如TERT轉位，傳統檢測方法往往難以完整偵測，仍需仰賴如whole genome sequencing等更高度的解析工具。相關檢測策略與分析流程仍有賴進一步的技術發展。本院可利用MLPA檢測MYCN擴增與11q deletion，並可進一步執行骨髓微量殘存疾病（MRD）檢測，以輔助治療決策與預後評估。

總而言之，隨著基因體學技術的快速進展，基因檢測已成為兒童癌症診斷、風險分層與治療決策中不可或缺的一環。透過辨識關鍵基因異常與分子特徵，不僅能更精確預測疾病預後，也有助於選擇最適合的治療強度與標靶策略，降低不必要的治療毒性。未來，結合多體學分析與臨床資料的精準醫療模式，本院將持續推動兒童癌症朝向個人化、風險導向且療效最佳化的治療方向發展。

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