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藥劑部藥師　郭姝岑

前言

氣喘是一種慢性呼吸道發炎疾病，典型症狀包含間歇性的呼吸困難、咳嗽、喘鳴等症狀。若使用高劑量吸入性類固醇、長效吸入型乙二型交感神經刺激劑等治療，排除其他因素（吸入劑使用技巧、服藥順從性、吸菸、共病症）之後，病情仍無法穩定控制甚至惡化，則可能是罹患嚴重氣喘。
全球約3億人口患有氣喘，其中嚴重型氣喘占比約3-10%。跟一般氣喘病人相比，嚴重氣喘病人的發作會更頻繁、症狀更嚴重、肺功能急遽下降。此類型病人通常需長期使用口服類固醇，卻同時增加肥胖、骨質疏鬆、糖尿病、高血壓等副作用的風險。

第二型發炎反應與嚴重氣喘

嚴重氣喘的病人當中，致病原因約70%來自第二型發炎反應，又稱為第二型嚴重氣喘（type 2 severe asthma）。第二型嚴重氣喘的特徵是呼吸道呈現嗜酸性球的浸潤或呼氣一氧化氮濃度（FeNO）升高，其中FeNO能反映氣道內的嗜酸性發炎反應，與第二型氣喘密切相關。
當接觸如過敏原、污染物、病毒或細菌時，氣道上皮細胞會釋放警報素（alarmins），例如介白素-25（IL-25）、IL-33和胸腺基質淋巴細胞生成素（thymic stromal lymphopoietin, TSLP）來刺激先天免疫系統，促使下游的第二型先天性淋巴球（ILC2）與第二型輔助T淋巴球（TH2）分泌IL-4、IL-5、IL-13。IL-4 會活化B細胞大量分泌免疫球蛋白E（IgE），IgE會與肥大細胞和嗜鹼性球結合，一旦接觸過敏原，這些細胞就會活化並釋放組織胺、白三烯和介白素等細胞因子，而加重氣道的發炎反應；IL-5 會促進嗜酸性球的增生；IL-13 會間接導致 FeNO 增加，並引起黏液分泌增加和支氣管收縮。以上因子都會刺激氣道重塑（airway remodeling）的過程：氣管壁的厚度增加、平滑肌增生、纖維化及黏液腺增大等結構改變，使氣道變得僵硬、不易擴張。這些變化會導致呼吸困難、氣道阻塞，進一步惡化肺功能。

目前臺灣已上市用於嚴重氣喘之生物製劑

近年來發展出許多生物製劑，能針對這些細胞因子或IgE進行抑制，來阻斷第二型發炎反應，作為嚴重氣喘的附加治療。目前核准用於治療第二型嚴重氣喘的生物製劑包含：anti-IgE 的 omalizumab、anti-IL-5 的mepolizumab、reslizumab與 benralizumab，以及 anti-IL-4Rα 且能同時阻斷 IL-4 和 IL-13 路徑的 dupilumab。
臨床上可以利用生物標記（biomarker），例如：IgE、嗜酸性球數目、FeNO等數值來評估氣喘，根據表現型選出最適合病人的治療方法及藥物。臨床試驗結果顯示，這些生物製劑能降低氣喘惡化、控制症狀、改善肺功能、提升生活品質並減少口服類固醇的使用。此外，有些藥物對於同時患有異位性皮膚炎、慢性鼻竇炎合併鼻息肉、慢性蕁麻疹等共病症的病人亦有好處，並陸續取得其他適應症（詳情見下方表格）。
然而，大約15-20%的病人不符合使用當前生物製劑的治療條件，部分原因是沒有明確的發炎路徑，而這些病人同樣有著高惡化率和住院率。最新核准的生物製劑tezepelumab，是一種抑制TSLP的人類單株抗體（IgG2λ），能阻斷第二型發炎反應上游位置的TSLP並干擾多個下游發炎路徑，不論病人表現型為過敏型、非過敏型、嗜酸性球數目高和低以及FeNO高和低皆具療效。目前tezepelumab在治療指引中被建議用於嚴重氣喘的附加療法，能成為嚴重氣喘且控制不佳之病人治療的新選擇，更能彌補不符合當前生物製劑治療條件之病人的治療尚未被滿足的部分。

生物製劑治療注意事項

肝腎功能不全的病人，因尚未有臨床試驗資料，請經醫師評估施打生物製劑的適當性以及劑量是否調整。如果正在懷孕或計劃懷孕，應與醫師討論施打生物製劑的安全性，因為有些生物製劑可能會對胎兒或新生兒有潛在風險。
部分生物製劑可能會影響免疫系統，使身體抵抗感染的能力減弱。除了施打完後須觀察是否出現過敏反應，像是皮膚紅疹、呼吸困難、喉嚨腫脹等症狀，在施打期間須留意有無感染跡象，如發燒、咳嗽、疲倦等，並注意避免接觸有感染風險的人群。此外，施打生物製劑後可能會影響疫苗接種的效果，尤其是活性疫苗。因此，如果需要接種疫苗，應告知醫師正在使用生物製劑，以便評估施打時機和風險。
使用生物製劑治療氣喘通常需要定期監測療效與副作用，像是定期檢查肺功能、血液檢查或其他相關檢查，以確保治療效果並及時處理相關之不良反應。

結語

我們已進入精準醫療蓬勃發展的時代，在治療嚴重氣喘的部分，目前有多種針對不同表現型、甚至是無表現型限制的生物製劑可供選擇，來提供個人化治療。這些藥物能有效降低氣喘年復發率、減少口服類固醇的使用並改善生活品質；施打後需注意注射處反應，且施打期間須留意免疫力低下的影響。另外，某些生物製劑的應用不局限於氣喘，對於其他第二型發炎病症（異位性皮膚炎、鼻息肉等）也有益處。然而目前在特殊族群的研究上，資料尚未齊全，且價格相對昂貴，健保給付須經事前審查核准後才能使用。值得期待的是，有許多新藥正在臨床試驗和審查階段，而舊藥們正努力拓展新的適應症，有望造福更多病人。

參考文獻

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