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概述 世界衛生組織 (WHO) 將肺高壓分為5大分類（表1）1。其中，肺動脈高壓（第1類）是一種罕見疾病，但在兒科和成人中發病率和死亡率都很高。在肺動脈高壓需要加護病房層級治療的病人中，1年死亡率為40.8%。2 肺動脈高壓有多種病因，包括特發性、結締組織疾病、先天性心臟病、門靜脈高壓、藥物/毒素、愛滋病、遺傳性等。肺動脈高壓的致病機轉是最初的內皮功能障礙，導致神經激素失衡，因此血管收縮功能增加，血管擴張功能減少。最終，無可避免的肺血管阻力和壓力升高會導致右心室衰竭和死亡。
症狀/診斷 對於懷疑患有肺動脈高壓的病人，首先會進行非侵入性胸前心臟超音波檢查。但右心導管是診斷肺動脈高壓的黃金標準，也用於確定病因和評估對肺動脈高壓治療的反應。對於第 1 類肺動脈高壓，平均肺動脈壓（mean pulmonary arterial pressure, mPAP）應大於 20 mmHg（根據第 6 屆肺動脈高壓世界研討會）或大於 25 mmHg（根據歐洲心臟醫學會/歐洲胸腔醫學會 2015年 肺動脈高壓指引），肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure , PCWP）應小於15 mmHg，肺血管阻力（pulmonary vascular resistance , PVR）則應大於 3 Woods 單位。3,4 確定病人屬於哪個 WHO 肺高壓組別是很重要的，因為目前可用的藥物主要核准用於 WHO 第1 類肺動脈高壓，少部分可用於第 3類及第4 類肺高壓病人。 肺動脈高壓的症狀是非特異性的，病人可能會出現運動性呼吸困難、無力、虛弱、咳嗽、頭暈。隨著疾病進展，開始出現右側心臟衰竭，病人可能開始出現水腫、腹水和腹部膨大。WHO 根據症狀對疾病嚴重程度建立了一個功能分類（表 2）。1 歐洲心臟醫學會和歐洲胸腔醫學會則建立了一個風險預測模型，結合了幾個預測因素，包括右心衰竭的臨床體徵、症狀的進展、暈厥的頻率、6分鐘步行距離、WHO功能等級等各項因素，來估計1年內肺動脈高壓病人的死亡率，並將這些病人分為 3 個風險組，低風險（1年內死亡率 <5%）、中風險（1年內死亡率 5-10%）、和高風險（1年內死亡率 > 10%）。這些分類可用於決定將採用哪種藥物治療策略。
藥物治療 肺動脈高壓確診後，對於特發性、遺傳性或藥物性肺動脈高壓的病人，將進行血管反應性試驗。如果他們在測試過程中對血管擴張劑有陽性反應，則會給予鈣通道阻斷劑。通常，用於肺動脈高壓的鈣通道阻斷劑的劑量會高於它們用於治療高血壓或心搏過快的劑量。但最初會指示患者以較低的劑量開始，然後根據患者對藥物的耐受性將劑量逐漸增加至最大耐受劑量。常見的劑量限制因素是低血壓和下肢水腫。 鈣通道阻斷劑
不幸的是，只有大約 5-10% 的肺動脈高壓是陽性反應者。其餘的肺動脈高壓病人需要以標靶治療（targeted therapy）來治療肺動脈高壓。標靶治療係針對肺動脈高壓致病機轉的途徑，藉由促進肺血管平滑肌的血管舒張，從而進一步減緩疾病的進展或增進運動能力。目前有 4 種不同類別的標靶治療藥物來治療肺動脈高壓：prostacyclins, phosphodiesterase 5 抑制劑, soluble guanylate cyclase 刺激劑, 以及endothelin 受體拮抗劑。每一類標靶治療藥物都針對肺動脈高壓致病機轉的途徑，而最終結果是促進肺血管平滑肌的血管舒張。如前所述，這些標靶治療藥物主要用於WHO第1類肺動脈高壓，僅有少數藥物可用於WHO 第3和第4類肺動脈高壓病人。對於其他類型的WHO類別的肺高壓，應從潛在疾病的治療入手。 臺大醫院現有的治療肺動脈高壓的標靶治療藥物將在下面按其藥理學類別單獨討論。 需要注意的是，這些標靶治療藥物有些在臺灣被列為孤兒藥，有些是在特別許可下進口到臺灣的。6 Prostacyclins 前列環素
Prostacyclins是肺動脈血管的直接血管擴張劑，前列環素類似物可以透過這種方式發揮作用。有幾種可用的前列環素給藥途徑。第一種途徑是藥錠。可用的選擇是treprostinil（Orenitram®）和selexipag（Uptravi®）。值得注意的是，selexipag 是一種選擇性的prostacyclin受體結合劑，不同於treprostinil，其模擬prostacyclins。treprostinil（Orenitram®）和selexipag（®）錠劑應整粒吞服，不允許破壞劑型，因此，對於有鼻胃管的病人，口服途徑的prostacyclins是不合適的。建議treprostinil（Orenitram®）隨餐服用，以促進吸收並減少腹瀉。如果漏服一劑treprostinil（Orenitram®），則被視為醫療緊急情況，因為肺動脈高壓復發的風險很高。另一方面，selexipag（Uptravi®）的給藥不受食物的影響，且胃腸道副作用較少。使selexipag（Uptravi®）更具吸引力的是，它的給藥頻率（每天2次）低於treprostinil（Orenitram®，每天3次），並且不需要重新調整劑量，除非病人連續3天未服藥。第二種給藥方法是吸入，可選擇treprostinil （Tyvaso®）和iloprost（Ventavis®）。Treprostinil（Tyvaso®）和iloprost（Ventavis®）分別通過專門設計的吸入器和霧化器給藥。吸入途徑的優點是藥物局部遞送至肺血管系統，可減少全身副作用。Treprostinil（Tyvaso®）的最大吸入劑量為每天4次，每次9次。Treprostinil（Tyvaso®）最近獲得了FDA的批准，用於治療WHO第3類肺高壓。Treprostinil（Tyvaso®）過濾器應每天更換，而iloprost（Ventavis®）吸入器可每周清潔一次。 WHO 肺動脈高壓功能性分類疾病狀況快速進展的第III 級病人和第IV 級病人，以及屬於歐洲心臟醫學會/歐洲胸腔醫學會分類中高危險組的病人，需要經靜脈或皮下注射prostacyclins的注射途徑給藥。4,5 這類通過靜脈途徑給藥的藥物對於出現失代償性肺動脈高壓並進展為右心衰竭的病人尤其重要，最強烈推薦使用epoprostenol，因為即使在高危險肺動脈高壓中，它也能降低 3 個月的死亡率。連續皮下給藥可以通過幫浦系統實現，如同第1型糖尿病病人的連續皮下感染胰島素幫浦。市場上可用的選項是treprostinil（Remodulin®）。 rostacyclins的常見副作用是頭痛、噁心、潮紅、下巴疼痛和低血壓。此外，由於prostacyclins類似物可以抑制血小板聚集，因此可能會導致出血。使用treprostinil和selexipag這兩種藥物時應檢查藥物相互作用。 Phosphodiesterase 5（PDE5）抑制劑
PDE5抑制劑抑制肺血管系統中PDE5對一氧化氮的分解並促進血管舒張。目前，只有一種PDE5抑制劑在臺灣可以使用，即sildenafil（Revatio®），它與用於治療勃起功能障礙的威而剛（Viagra®）所含的藥物相同。它的吸收會被高脂肪食物延遲。由於其半衰期短，因此需要每天 3 次頻繁的給藥。Sildenafil 治療肺動脈高壓的初始劑量為 20 毫克，每天 3 次，可能會根據反應逐漸增加。Sildenafil 禁止與硝酸鹽和soluble guanylate cyclase 刺激劑同時使用，因為同時使用這些藥物會導致嚴重的低血壓。在最後一劑sildenafil 24小時後，應延遲使用任何劑量的硝酸鹽。Sildenafil治療肺動脈高壓時應避免與強效CYP3A4抑制劑同時使用。 Soluble guanylate cyclase 刺激劑
Soluble guanylate cyclase 刺激劑通過一氧化氮途徑增加血管舒張。目前，riociguat是市場上唯一的此類藥物。它可以替代PDE5抑制劑治療肺動脈高壓。獨特的是，riociguat 是目前唯一被FDA批准用於治療肺動脈高壓（第1類）和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（第4類）的藥物。就像PDE5抑制劑中藥物相互作用的情況一樣，riociguat禁止與PDE5抑制劑和/或硝酸鹽同時使用，以避免嚴重的低血壓。因為吸菸最多可以降低50%-60%的riociguat濃度。因此，預計吸菸者的riociguat劑量需求會較高。對於吸菸者以前就開始使用riociguat但現在成功戒菸或每天顯著減少菸量的人，可能需要減少riociguat的劑量。對於服用制酸劑（如氫氧化鋁或氫氧化鎂）的病人，riociguat與抗酸劑的劑量間隔至少需要1小時，以防止抗酸劑降低riociguat的濃度。如果病人服用抗組織胺第2受體拮抗劑或質子幫浦抑制劑，則無需進行分開劑量。 Endothelin 受體拮抗劑
Endothelin受體拮抗劑是會抑制內皮素與內皮素受體結合，從而減少血管收縮的藥物。這類藥物都是錠劑。它們通常與其他類別的肺動脈高壓藥物聯合使用，較少用作單一療法。此類最顯著的副作用是體液滯留，可導致周邊水腫，甚至肺水腫。這類藥物也有顯著的藥物相互作用，因此應特別注意一起使用的藥品清單。 對於WHO功能分類 II 級或 III 級或歐洲心臟醫學會/歐洲胸腔醫學會中危肺動脈高壓病人，建議預先口服聯合治療。但對於具有高死亡風險的WHO功能 IV 級或歐洲心臟醫學會/歐洲胸腔醫學會高危險性肺動脈高壓病人，注射途徑的prostacyclins 應開始使用，無論是作為單一療法或作為聯合療法的組成部分。 對於上述治療失敗的肺動脈高壓病人，建議轉診進行肺或肺與心臟移植候選評估。 所有用於治療肺動脈高壓的藥物，無論是上述鈣通道阻斷劑還是標靶治療，都會引起低血壓，病人應注意這種副作用。對於服用soluble guanylate cyclase 刺激劑或 endothelin 受體拮抗劑的病人，需要採取避孕措施，因為這些藥物具有致畸胎作用。 除了鈣通道阻斷劑和標靶治療外，肺動脈高壓病人也可能需要利尿劑治療水腫、毛地黃改善心輸出量或控制心房顫動、抗凝血劑（如warfarin）治療血栓和氧氣以維持血氧飽和度。1 結論 肺動脈高壓治療藥物對這些病人至關重要，因為藥物可以幫助這些病人保持或增進日常活動的能力，並防止他們因為疾病惡化而入院。良好的服藥依從性和保證充足的藥物供應對肺動脈高壓病人極為重要。對任何可能的失代償性肺動脈高壓徵兆保持警惕。因為肺動脈高壓用藥存在顯著的藥物相互作用，強烈建議諮詢藥師以了解藥物治療方案的任何變化，包括其他藥物添加、停用或其他疾病藥物的劑量調整。 參考資料
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